I lavori iniziarono nel 1419, per opera della ricca e potente Arte della Seta, che volle testimoniare con una grande opera pubblica il suo impegno civile, e furono affidati all'architetto Filippo Brunelleschi, in qualità di operaio di questa corporazione. Senz'altro attribuibile a Brunelleschi è l'originale loggiato che si sviluppa per tutta la lunghezza della facciata, decorato dai celebri tondi di terracotta vetrificata bianca e blu di Luca della Robbia.
Il cortile degli uomini, dovuto a Francesco della Luna e completato da Jacopo Rosselli, è della seconda metà del '400.
Dopo l'alluvione del 1967, lo Spedale fu sottoposto ad un sostanziale restauro, teso a riportare alla luce le caratteristiche quattrocentesche dell'edificio mascherate dalle costruzioni successive. Al restauro hanno concorso: lo Stato de l Canada, che ha voluto concentrare sul restauro di questo edificio l'intera somma raccolta, il Ministero dei Lavori Pubblici e della Pubblica Istruzione, la Cassa di Risparmio di Firenze e altri enti di Firenze.
